近期後臺收到不少粉絲關於臨牀質譜相關信息的諮詢，如目前擁有臨牀注冊證的質譜儀器和試劑盒都有哪些廠家？是否有優秀的國產替代產品？想要進入臨牀質譜領域，是否看好？爲此，筆者特別對國家藥品監督管理局（NMPA）批準的適用於臨牀檢測的質譜儀器和試劑進行了匯總，並分享一些自己的看法，歡迎大家一起交流。相關內容將分兩期進行發布，本期爲臨牀質譜儀器篇。
一、背景介紹
由於國內對質譜的需求急劇增加，結合我國國情，爲能更好的服務於臨牀檢驗市場，國內外各大質譜廠商加大了儀器注冊申報力度，衆多不同類型的質譜檢測儀器已經獲得相關醫療器械注冊證。國家藥品監督管理局最早批準質譜技術應用於臨牀是在2008年，早期質譜技術在臨牀上的應用主要集中於串聯質譜法新生兒遺傳代謝病篩查領域。直到2017年以後在各大質譜廠商、本土試劑廠商、第三方獨立醫學檢驗機構等行業上下遊企業的積極推動下，質譜在臨牀檢測中的應用越來越廣泛和深入。隨着國內各大醫院對質譜技術認知和接受度的快速上升，整個臨牀質譜行業也在2019~2023年迎來了爆發式發展的五年。
二、2019～2023年臨牀質譜儀器注冊數量
增長迅猛
2019年-2023年（9月15日前）獲得醫療器械注冊證的質譜儀
數量統計
通過對近5年獲得NMPA批準的可應用於臨牀檢測的質譜儀器的梳理，可以看到2019-2023年（9月15日前）累計注冊的儀器有92款，其中國內獲證企業有42家，累計78款儀器（含OEM），國外獲證企業7家，獲證儀器共計14款。2019-2023年，基本上每年注冊的質譜儀器數量都在增加，其中2021年和2022年增速較快，注冊數量較上年增長超50%。2023年截止到發文前，新增39款獲醫療器械注冊證的質譜儀（含到期更新或再注冊）。
目前臨牀常用的有兩類質譜儀，分別爲微生物檢測爲主的MALDI-TOF-MS和以小分子檢測爲主的LC-MS/MS。近年來，國內在MALDI-TOF-MS技術方面已經率先取得了顯著的突破，陸續孵化出十餘家本土廠商。在應用領域最爲廣泛，市場份額佔比最高，市場前景最爲廣闊的LC-MS/MS領域，過去曾經被外資品牌長期壟斷且國內遲遲未能突破的窘境也隨着醫用質譜市場的崛起而找到了良好的突破窗口和機遇。國內自主研發的串聯四極杆質譜在2021年陸續獲批並在臨牀領域嶄露頭角。
三、串聯質譜爲主，多類型、多場景質譜呈
百花齊放之勢
臨牀診斷中主要使用到的質譜類型包括LC-MS/MS、MALDI-TOF-MS、ICP-MS、LC-QTOF、和GC-MS等，其中LC-MS/MS是當前在臨牀診斷中應用最廣的質譜技術。其應用領域主要集中在維生素、治療藥物監測（TDM）、內分泌和新生兒疾病篩查四大領域，佔據了LC-MS/MS臨牀質譜市場的90%以上。
LC-MS/MS（液相色譜串聯質譜檢測系統），是以液相色譜作爲分離系統，質譜爲檢測系統。樣品在流動相和質譜部分分離，被質譜離子化後，經質譜的質量分析器將離子碎片按質荷比分開，經檢測器得到質譜圖。
查看已獲準注冊的液相色譜串聯質譜檢測系統的結構組成，可以發現其多以三重四級杆質譜和高效液相色譜儀進行串聯。三重四級杆質譜的分析器是串聯起來的三組四極杆，第一級四極杆用於母離子的選擇，第二級四極杆作爲碰撞室使用，第三級四極杆用於由母離子裂解生成的子離子的檢測。具有全掃描、母離子掃描、子離子掃描、中性碎片丟失掃描等功能，可以用於無機或有機化合物的檢測，不但可以定性分析，更適合用於定量。
截止到2023年9月15日，累計有40款LC-MS/MS獲得注冊證，其中29款爲國產（含OEM），11款爲進口。
MALDI-TOF-MS（基質輔助激光解吸電離飛行時間質譜分析技術）是臨牀微生物鑑定領域最具代表性的技術之一，在蛋白質、核酸、脂類等大分子生物標志物檢測中存在較大潛力。每種微生物都由自身獨特的肽/蛋白質組成，通過MALDI-TOF-MS檢測微生物的肽/蛋白質指紋圖譜，經軟件處理並與微生物數據庫進行對比分析，可在幾分鍾之內完成對微生物種、屬水平的鑑定。
MALDI-TOF主要工作原理爲：將待測樣品與能強烈吸收激光的基質配成溶液，溶劑發揮後形成的“固體溶液”進入離子源，激光照射“固體溶液”，基質吸收能量並傳遞給樣品形成離子，樣品離子進入飛行時間質譜儀中進行檢測。詳細介紹可以參考文章“MALDI-TOFMS|臨牀微生物鑑定中的一大新利器”。
截止到2023年9月15日，累計有20餘個廠家38款MALDI-TOF-MS獲得注冊證，其中35款爲國產，3款爲進口。
ICP-MS（電感耦合等離子質譜儀），是以電感耦合等離子體作爲離子源，以質譜進行檢測的同時測定痕量多元素的無機質譜技術。微量元素在生物體生長發育及代謝過程中起着重要的作用，並且它們也可以作爲人體內某些疾病的檢測指標。ICP-MS憑借高靈敏度、線性範圍廣、多元素同時分析的特點，在元素分析領域具有極大優勢，是微量元素檢測的金標準。
截止到2023年9月15日，累計有5款ICP-MS獲得注冊證，均爲國產。
除了以上常見的質譜儀類型，隨着多學科技術的交叉發展和應用領域的持續拓展，質譜技術同其他先進的分析檢測技術結合後逐漸衍生出了一些新的檢測技術和應用方向，例如質譜流式細胞儀，二維液相色譜微型質譜，質譜成像，人體呼出氣體檢測質譜等。
其中質譜流式細胞分析儀主要用於處在液體中的細胞或其他生物微粒逐個進行多參數的快速定量分析。二維液相色譜微型質譜儀主要在臨牀上用於人體生物樣本中有機化合物的定性定量檢測，包括有機小分子化合物(藥物類)的定性定量分析。人體呼出氣體檢測質譜儀主要用於人體呼出氣中小分子揮發性特徵代謝物進行檢測分析。令人鼓舞的是，這些技術也在不斷被廠家轉化爲成熟產品並獲得醫療器械注冊證，逐步應用於臨牀。
目前，國內獲證的流式細胞質譜儀有2款，微型質譜儀2款，人體呼出氣檢測質譜儀1款。
四、寫在最後
總的來看，目前我國臨牀質譜儀器的應用和發展還處在快速成長階段。在國內超大的市場規模和廣闊的應用前景基礎上，結合資本市場的助力和國產化大趨勢，本土化質譜研發生產廠商如雨後春筍般涌現。
過去曾經長期受國外廠商壟斷的質譜技術逐漸由簡至難逐步攻克中，例如在MALDI-TOFMS方面，國內已經實現了相對完善的人才儲備和技術開發體系，相關產品也在醫院、疾控系統得到了較大規模的使用驗證。雖然在四極杆和高分辨質譜這類技術難度更大的儀器領域上國產質譜儀器在極限性能和穩定性等方面仍有較大提升空間，但已實現從0到1的質變過程，相信經過幾輪持續的更新迭代之後，相關產品的性能會逐步同縮小與國外產品的差距，且在部分方向如軟件能力上可能會超越國外品牌。
超乎筆者意料的是在行業多數人聚焦於質譜技術的同時，國內有部分企業敏銳的看到了既可以與質譜系統配套使用又可以獨立作爲色譜檢測系統的液相色譜儀器，這類產品雖然單機價值沒有質譜高，但優勢是應用面非常廣泛，需求量非常龐大。筆者所知的有幾家企業在此領域默默深耕多年，近兩年來相關技術成果也逐步投入商用，產品在臨牀診斷、藥物研發、食品檢測、環境監測等領域已經逐步得到推廣應用。
一個行業的蓬勃發展，一定是伴隨着整個產業鏈的逐步完善的過程。正如國產電動汽車發展是建立在電池、電機、電控、外觀設計、鑄造工藝、人才儲備、龐大的國內市場需求等多環節多要素的基礎之上。隨着質譜和色譜技術的廣泛應用和深入發展，在國產化趨勢大背景下，依託國內龐大的市場需求和人力資源優勢，質譜和色譜儀器行業也將逐步建立從整機概念設計、元器件制造、儀器組裝、智能軟件開發到市場推廣應用的完整產業鏈條。未來，相信隨着儀器廠商多年的技術沉澱和高速的迭代速度，疊加市場、政策、資本等多方利好，國產質譜和色譜等高端儀器將迎來更爲廣闊的發展前景！
最後筆者想說的是對於想要在此領域大展身手的本土廠商而言，臨牀質譜將會是一個不可忽視的領域。但臨牀診斷是一個相對獨立的系統，且產業分工非常精細，在資金、技術、市場渠道等綜合資源有限的情況下，建議儀器廠商可以通過與體外診斷試劑廠商聯手發揮各自優勢，將有限的資源投入到最擅長的儀器硬件和軟件開發上或許不失爲一個更好的選擇。避免好大喜功，盲目擴張或許才能在衆多同行中走的更久，更遠。
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